PÚRPURA E EDEMA DE MEMBROS INFERIORES PELA INTERAÇÃO ITRACONAZOL-AMLODIPINA - Anais Brasileiros de Dermatologia 1996;71(5):453-454

Marcia Ramos e Silva

Professora Adjunta Dermatologia - UFRJ

Algumas drogas provocam reações adversas quando administradas em concomitância com os derivados azólicos, entre essas os bloqueadores do canal de cálcio, utilizados no tratamento da hipertensão arterial. Há, na literatura, relatos de edema de membros inferiores, provocado pela associação da felodipina1 e da nifedipina2 com o itraconazol, que, pela inibição da isoenzima CYP3A4 e interferência com o sistema citocromo P-450,1 dificulta a metabolização desses medicamentos, afetando, em conseqüência, sua concentração plasmática. Advertência a respeito da interação dessas substâncias consta da bula do Sporanox®, assim como efeitos adversos ou alteração da biodisponibilidade da droga em associação com terfenadina, cisaprida, midazolam, ciclosporina, rifampicina, fenitoína, astemizol, digoxina, anticoagulantes orais, metilprednisolona, alcalóides da vinca e quinidina, que devem ser evitados ou ter suas doses modificadas.3

Em relação aos bloqueadores do canal de cálcio ou antagonistas do cálcio, a associação concomitante com várias substâncias deve ser evitada, por alterar seu efeito, por meio da interferência com o sistema citocromo P-450 ou outros mecanismos; entre essas estão: cimetidina, eritromicina, carbamazepina, barbitúricos, betabloqueadores, digoxina, quinidina, suco de laranja e de outras frutas cítricas. A bula do Norvasc® (amlodipina), no entanto, refere segurança na sua associação com digoxina, cimetidina, betabloqueadores e antibióticos.3

Segue a descrição de uma paciente que apresentou, além de edema nos membros inferiores, lesões purpúricas até a altura dos joelhos pela interação do itraconazol com a amlodipina, um antagonista do cálcio.

H.M.B., fem., 68 anos, leucoderma, viúva, do lar, natural e residente no Rio de Janeiro, apresentava onicomicose no primeiro e terceiro pododáctilos esquerdos e primeiro pododáctilo direito (Figura 1) há mais de cinco anos. O exame micológico direto foi positivo para dermatófito, com presença de hifas septadas e artroconídios, e, no Sabouraud dextrose agar, houve crescimento de Trichophyton rubrum. Foram realizados os seguintes exames laboratoriais, todos dentro da normalidade: hemograma, VHS, bilirrubina total e frações, transaminases, fosfatase alcalina, creatinina e colesterol.

Nessa data, a paciente foi questionada a respeito do uso prévio de antimicóticos locais e sistêmicos, bem como sobre a utilização concomitante de outras medicações, sendo perguntada especificamente em relação a ciclosporina, anticoagulantes, rifampicina, fenitoína, antiácidos e inibidores de H2, negando sua utilização.

Por cumprir todos os critérios necessários para a inclusão no protocolo de avaliação da pulsoterapia com Sporanox®, essa medicação foi iniciada na dose de 200mg, duas vezes ao dia, em ciclos de sete dias por mês, para uso durante quatro meses.

No quarto dia de terapia, a paciente notou edema nos pés e nos dois terços inferiores das pernas, e lesões purpúricas até a altura dos joelhos, assintomáticas.

O itraconazol e a amlodipina foram suspensos nesse mesmo dia; retornando à consulta no sétimo dia após o início do efeito adverso, apresentava ainda eritema no terço inferior das pernas e nos pés, e discretas lesões purpúricas
(Figura 2).

Ao ser questionada novamente a respeito do uso de outras medicações, referiu que havia esquecido de informar que estava tomando amlodipina, Norvasc®, na dose de 5mg, uma vez ao dia, assim como o fato de que já havia apresentado o mesmo quadro (edema e púrpura de membros inferiores), cerca de três meses antes, quando fez uso concomitante dos dois medicamentos, Sporanox® e Norvasc®. O uso da amlodipina isoladamente não provocava alterações.

Era, portanto, a segunda vez que manifestava o mesmo quadro com a associação de itraconazol com amlodipina, o que favorece ainda mais a relação causa/efeito dessa interação medicamentosa na patogênese da reação adversa. A paciente apresentou alteração mais intensa do que a dos casos da literatura de interação com outros bloqueadores do canal de cálcio, pois incluiu, além do edema, as lesões purpúricas, com regressão quase completa, cerca de uma semana após a interrupção dos medicamentos.

Mesmo após uso prolongado, os antagonistas de cálcio têm sido implicados na etiologia de edema de membros inferiores quando introduzido o itraconazol, que desaparece com a suspensão do último, sem que seja necessária a retirada do bloqueador do canal de cálcio. Neuvonen & Suhonen descreveram dois casos dessa reação devida à interação de felodipina1, e Tailor, de nifedipina, com esse antimicótico, recomendando a monitorização dos pacientes em uso desses antagonistas do cálcio associados a antifúngicos azólicos, em relação às respostas farmacodinâmicas alteradas, em especial quanto à pressão arterial, batimentos cardíacos e edema periférico2.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Neuvonen PJ, Suhonen R. Itraconazole interacts with felodipine. J Am Acad Dermatol 1995;33:134-5.
2. Tailor SAN, Gupta AK. Peripheral edema due to nifedipine-itraconazole interaction: a case report. Arch Dermatol 1996;132:350-2.
3. Melo JMS, ed. Dicionário de especialidades farmacêuticas. 25a ed. Rio de Janeiro: Epume; 1996-7.