Marcia Ramos-e-Silva 1
Sueli Coelho Carneiro 2
Jane Yamashita 3
Lorivaldo Minelli 4
Absalom Lima Filgueira 5

Trabalho realizado com o patrocínio da Pfizer S.A.

1. Professora Adjunto - Curso de Pós-Graduação em Dermatologia, HUCFF-UFRJ, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ
2. Médica - Curso de Pós-Graduação em Dermatologia, HUCFF-UFRJ - Professora Adjunto Universidade Estadual do Rio de Janeiro, UERJ, RJ
3. Professora Adjunto - Departamento de Dermatologia, Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP-EPM, SP
4. Professor Adjunto - Disciplina de Dermatologia, Universidade Estadual de Londrina, PR
5. Professor Titular - Curso de Pós-Graduação em Dermatologia, HUCFF-UFRJ, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ

Introdução
O tioconazol (Tralenâ) é um agente antifúngico sintético de amplo espectro, com ação fungicida in vitro contra dermatófitos, leveduras e outros fungos. Esse derivado imidazólico tem também atividade antibacteriana contra vários microorganismos Gram positivos, incluindo o Staphylococcus sp. e o Streptococcus sp. Nos estudos clínicos, mostrou-se eficaz no tratamento das dermatofitoses, candidíase, pitiríase versicolor e eritrasma. Com seu uso, o alívio dos sintomas é evidente nos primeiros dias de tratamento e a absorção sistêmica, após a aplicação tópica, tem se mostrado insignificante, havendo apenas poucos casos relatados de leves reações locais.1-5

A Malassezia furfur, Pityrosporum ovale ou Pityrosporum orbiculare, é um fungo lipofílico pertencente à biota cutânea normal do adulto, em especial das áreas com muitas glândulas sebáceas, como região superior do tronco, face e couro cabeludo. Em determinadas circunstâncias mostra-se patogênico, podendo estar associado a quadros cutâneos como pitiríase versicolor, foliculite pitirospórica, dermatite seborréica, algumas formas de psoríase, papilomatose confluente e reticular, já tendo sido inclusive descrita também infecção sistêmica por este fungo.6,7 A pitiríase versicolor é aparentemente exclusiva do ser humano e é encontrada, com freqüência, nas regiões tropicais.7

A terapêutica local com agentes tópicos na forma de solução spray pode ser o tratamento de escolha nesta infecção que, por vezes, atinge extensas áreas do corpo, principalmente tronco e pescoço e é, com freqüência, recorrente.8

Em relação à terapia tópica com tioconazol, Kashin e cols.9 observou que não havia diferença no resultado terapêutico entre uma ou duas aplicações diárias do creme a 1%. Del Palacio e cols.8 verificou resultado terapêutico favorável, boa tolerabilidade e nenhuma reação adversa com o uso do tioconazol spray para pitiríase versicolor em 26 mulheres e 24 homens, com idade média de 28,82 anos (13 a 68 anos). Os pacientes relataram que a aplicação em spray era fácil e cômoda, além de cosmeticamente agradável.

Com o intuito de investigar a eficácia e a tolerabilidade do tioconazol na forma de solução spray para o tratamento de pitiríase versicolor em nosso meio, realizou-se estudo multicêntrico, aberto e não comparativo em cinqüenta pacientes com a afecção na Universidade Federal do Rio de Janeiro, Universidade Federal de São Paulo e na Universidade Estadual de Londrina, Paraná.

Material e Métodos
Foram incluídos pacientes ambulatoriais de ambos os sexos (mulheres em idade fértil só com uso de contraceptivos), com idade mínima de 18 anos e diagnóstico de pitiríase versicolor comprovado pelo exame micológico direto e o teste com a lâmpada de Wood positivos. Após a aprovação dos Comitês de Ética, todos os pacientes e/ou seus responsáveis assinaram consentimento pós?informação, de acordo com o disposto na Declaração de Helsinki.

Os critérios de exclusão foram gravidez ou lactação; doação de sangue nas quatro semanas antes ou durante o estudo; uso de antibiótico ou antifúngico tópico ou sistêmico, nas duas semanas anteriores à inclusão no estudo; outras dermatoses; doenças terminais ou condições que interferissem na avaliação da droga em estudo; má tolerabilidade ou hipersensibilidade conhecida ao tioconazol ou aos imidazólicos em geral; tratamento com qualquer droga em investigação até trinta dias antes da admissão no estudo; evidência ou história de diabetes mellitus ou redução da função imune, como distúrbios linfoproliferativos; história de alcoolismo, abuso de drogas e problemas psicológicos ou emocionais.

Dados epidemiológicos, história clínica completa e exame físico geral e direcionado foram colhidos na primeira consulta. Nesta ocasião o investigador fez a primeira aplicação do medicamento, demonstrando aos pacientes como aplicar uma camada uniforme de tioconazol spray na área afetada. A substância seria aplicada uma vez ao dia por dez dias.

Todos os pacientes foram avaliados antes do início das aplicações, após dez dias e trinta dias após a última avaliação. Em caso de insucesso terapêutico no décimo dia, o tratamento foi repetido por outros dez dias (total de vinte dias), sendo que esses pacientes retornavam após mais dez dias. Repetiu-se a avaliação trinta dias após a última visita; assim, o período ativo do estudo variou de quarenta a cinqüenta dias. Em todas as consulta, procedeu-se à observação dos sinais e sintomas da doença, colheu-se material para exame micológico direto, realizou-se o teste com a lâmpada de Wood, e verificou-se qualquer doença ou reação adversa presente.

Na avaliação clínica observaram-se os seguintes sinais e sintomas: eritema, descamação, hipopigmentação, hiperpigmentação, prurido e queimação, que foram graduados de acordo com a sua intensidade, da seguinte maneira: 0 = ausência; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave.

A resposta e eficácia clínica da droga em estudo foram classificadas conforme segue: 1. cura: desaparecimento do prurido, do eritema e da descamação (se presentes anteriormente). A despigmentação poderia ainda continuar por semanas ou mesmo meses após o término do tratamento; 2. melhora: melhora ou desaparecimento parcial do prurido, do eritema e da descamação (se presentes anteriormente). A despigmentação poderia ainda continuar por semanas ou mesmo meses após o término do tratamento; 3. falha: sinais e sintomas inalterados ou mesmo agravados durante o estudo, verificados na visita após o uso da medicação; 4. recidiva: melhora ou desaparecimento inicial dos sinais e sintomas da infecção, seguidos por agravamento ou reaparecimento dos mesmos, verificados na última visita; e 5. não avaliável: quando a avaliação clínica não pode ser feita, incluindo o não comparecimento às visitas e/ou as violações do protocolo.

A eficácia micológica da droga em estudo foi classificada como: 1. erradicação: desaparecimento da Malassezia furfur, verificado ao exame micológico direto e teste da lâmpada de Wood na visita após o término da terapia; 2. falha terapêutica: persistência da Malassezia furfur, verificada pelo exame micológico direto e/ou teste da lâmpada de Wood, após o término da terapia; 3. recidiva: reaparecimento da Malassezia furfur, verificado pelo exame micológico direto e/ou teste da lâmpada de Wood, após sua erradicação, na visita de controle; e 4. não avaliável: no caso de haver qualquer problema técnico impedindo a realização de um dos exames, em qualquer uma das visitas.

A ocorrência de reações adversas, bem como sua intensidade, determinando a tolerabilidade do paciente à droga do estudo, seguiu os seguintes parâmetros: 1. ótima: ausência de reações adversas à droga; 2. boa: reações adversas à droga que desapareceram espontaneamente sem o uso de medicações concomitantes, não obrigando à interrupção do tratamento; 3. regular: reações adversas à droga que necessitaram do uso de medicações concomitantes, porém que não obrigaram à interrupção do tratamento; e 4. insatisfatória: reações adversas à droga que obrigaram à interrupção do tratamento.

Ao final, pediu-se a opinião geral sobre o tratamento, tanto do investigador quanto do paciente, que a classificaram como ótima, boa, regular ou insatisfatória. A avaliação do médico foi baseada na tolerabilidade, eficácia clínica e micológica, enquanto os pacientes opinaram em relação à comodidade posológica, além da eficácia e tolerabilidade.

Na avaliação da taxas de resposta clínica baseadas nos parâmetros de eficácia definidas pelo protocolo e nas experiências adversas utilizaram-se técnicas analíticas e estatísticas, com prova de McNemar. O número de pacientes foi considerado suficiente para uma análise estatística adequada, valendo-se de um nível de significância de 5%.10 Para as avaliações estatísticas utilizou-se o software Statistica by Stat Soft Inc., Tulsa, Estados Unidos versão 4.3 de 1993.

Resultados
Cinqüenta pacientes iniciaram o protocolo, chegando ao final da pesquisa um total de 44. Um paciente abandonou o tratamento, três não cumpriam os critérios de inclusão e um não usou a medicação pelo tempo previsto. Na amostra inicial a idade média era de 29,7 anos, sendo 31 (62%) pacientes do sexo masculino e 19 (38%) do feminino; 82% eram brancos; e o episódio de pitiríase versicolor que resultou em inclusão no protocolo surgiu, em média, 122,2 dias antes da consulta. Em 68% dos pacientes havia história prévoa de pitiríase versicolor e seu surgimento se deu, na grande maioria, no verão (85,3%). Dos 50, 16% relatava que algum membro da família tinha pitiríase versicolor e 24%, casos anteriores dessa micose nos familiares.

A análise de eficácia foi realizada em 44 pacientes, sendo que 8 (18,2%) necessitaram de 20 dias de tratamento com o tioconazol spray.

Inicialmente 11 pacientes apresentavam eritema que evoluiu para o desaparecimento (c21 = 9,09 - p < 0,01). No 30o dia pós tratamento nenhum dos 11 mantinha esta característica.

Todos os pacientes apresentavam descamação no dia 0; após o tratamento (10o ou 20o dia) apenas um paciente (2,3%) assim se encontrava e, no 30o dia, apenas dois pacientes (4,5%), mostrando evolução significativa do tratamento com o tioconazol em relação à descamação (c21 = 41,02 - p < 0,001).

Ao fim do tratamento, o sinal da unha estava ausente em todos os pacientes, assim se mantendo após trinta dias (c21 = 42,02 - p < 0,001). (Gráfico 1)

Gráfico 1: Evolução do sinal da unha

Houve melhora marcada na hipopigmentação a partir do décimo dia de tratamento (c21 = 21,44 - p < 0,001), mas seu desaparecimento só foi significativo trinta dias após o tratamento (c21 = 25,04 - p < 0,001). (Gráfico 2)

Gráfico 2: Evolução da hipopigmentação

A hiperpigmentação, já com dez dias de tratamento, também melhorou (c21 = 7,11 - p < 0,01).

Apenas um paciente apresentava prurido após o tratamento com tioconazol, evolução estatisticamente significante já a partir de dez dias de tratamento (c21 = 14,06 - p < 0,001). (Gráfico 3)

Gráfico 3: Evolução do prurido

Poucos pacientes (4 - 9,1%) queixavam-se de queimação no início do estudo que, em todos, desapareceu com o tratamento.

Era critério de inclusão no início do estudo, a positividade ao teste da lâmpada de Wood e a presença de formas hifais da Malassezia furfur no exame micológico direto. Com dez dias de tratamento, o teste da lâmpada de Wood já estava negativo em 84,1% dos pacientes (c21 = 42,02 - p < 0,001). No 30o dia, 95,5% estava negativo. Apenas dois (4,5%) pacientes mantinham-se positivos (c21 = 40,02 - p < 0,001). (Gráfico 4)

Gráfico 4: Evolução do teste da lâmpada de Wood

Em um paciente não foi possível realizar o exame direto no início por insuficiência de material. Este, no entanto, pode ser considerado para análise, porque, após dez dias de tratamento, o exame era positivo. No pós-tratamento, observou-se a presença de Malassezia furfur em um paciente (2,3%) (p < 0,001) e trinta dias após o tratamento em quatro (9,1%) (p < 0,001). (Gráfico 5)

Gráfico 5: Evolução do exame micológico direto para Malassezia furfur

Todos os pacientes tiveram, após o tratamento, cura clínica ou melhora dos sintomas (c21 = 42,02 - p < 0,001) e, trinta dias após o tratamento, 95,5% deles foram considerados curados clinicamente. Dois pacientes (4,5%) apresentaram recidiva (c21 = 34,57 - p < 0,001). (Gráfico 6)

Gráfico 6: Eficácia clínica

No pós-tratamento, todos os pacientes tiveram a Malassezia furfur erradicada (c21 = 42,02 - p < 0,001), entretanto no 30° dia após o tratamento, quatro (9,1%) pacientes apresentaram recidiva. Apesar disso a boa resposta micológica ao tioconazol foi estatisticamente significante (c21 = 34,57 - p < 0,001). (Gráfico 7)

Gráfico 7: Eficácia micológica

Dos 50 pacientes incluídos no estudo, 49 (98%) apresentaram ótima tolerabilidade e um abandonou o tratamento. Portanto, não foram constatados eventos adversos durante a observação. (Gráfico 8)

Gráfico 8: Avaliação da tolerabilidade

O tratamento com tioconazol spray foi considerado ótimo ou bom para 95,5% e insatisfatório para 2 (4,5%) pacientes, segundo a julgamento dos investigadores. Já para os pacientes, cuja opinião baseou-se, além da eficácia e tolerabilidade, na comodidade posológica, essa modalidade terapêutica foi considerada ótima ou boa por 97,7% e apenas um (2,3%) considerou-a insatisfatória. (Gráfico 9)

Gráfico 9: Avaliação final do tratamento

Discussão
As formulações tópicas classicamente utilizadas para a pitiríase versicolor, apesar do bom resultado terapêutico, eram bastante desagradáveis aos pacientes por terem odor forte ou por mancharem as roupas, como é o caso da solução de hipossulfito de sódio e das fórmulas com iodo metalóide. Mais recentemente foram introduzidas medicações locais em creme e loções, tendo os derivados imidazólicos se mostrado eficientes na terapia local da pitiríase versicolor. Essas apresentações, no entanto, apesar de melhor aceitas pelos pacientes, ainda não são as ideais, pois demoram a secar e podem ser percebidas na superfície cutânea por algum tempo. As medicações orais, há poucos anos no arsenal terapêutico contra a Malassezia furfur, devem ser reservadas para os casos muitos extensos, recidivantes e em pacientes imunodeprimidos, levando-se sempre em conta a possibilidade de efeitos adversos, em especial, relacionados ao fígado.

Para a pitiríase versicolor, infecção fúngica freqüente e recorrente que, por vezes, pode atingir o tronco e o pescoço, a terapia tópica com solução spray pode ser o tratamento de escolha.8 O tioconazol em spray tem aplicação e secagem rápidas, não mancha a roupa nem deixa odor, podendo, portanto, ser considerado um medicamento ideal para esta micose.

Del Palacio e cols.5 utilizaram o tioconazol spray para vários tipos de micoses cutâneas com bons resultados. Na pitiríase versicolor trataram sete pacientes com a solução spray, duas vezes ao dia por trinta dias, observando cura clínica e micológica ao final do tratamento, cura esta mantida um mês após o término da terapia. Em outro trabalho, Del Palacio e cols.8 trataram cinqüenta pacientes com pitiríase versicolor com a solução spray de tioconazol em aplicação tópica diária durante uma semana, observando 88% de cura clínica e micológica após dois meses do término do tratamento.

Assim como nas duas investigações de Del Palacio e cols.,5,8 verificou-se no presente estudo o bom resultado terapêutico e a excelente tolerabilidade com nenhuma reação adversa pelo uso do tioconazol solução spray para pitiríase versicolor nos 44 pacientes que chegaram ao final da avaliação terapêutica. Observou-se também não ser necessário seu uso prolongado da medicação, sendo que a infecção se resolveu, em um número significativo de pacientes, com aplicações únicas diárias, em apenas dez dias. Poucos foram os indivíduos (8/44) que necessitaram de um tempo mais prolongado, vinte dias, para a erradicação do fungo, achado este comprovado pelo exame micológico direto e pelo teste com a lâmpada de Wood.

A aplicação em spray, assim como a eficácia e tolerabilidade do tioconazol, foram consideradas de excelentes a ótima pelos médicos envolvidos e de ótima a boa pelos pacientes. Além de opinarem que o tioconazol spray é cosmeticamente agradável e inodoro, todos os pacientes julgaram o produto de muito fácil aplicação.

Conclusão
O tioconazol (Tralenâ) a 1% em solução spray, aplicado uma vez ao dia por dez dias, ou vinte dias nos casos mais resistentes, foi considerado extremamente eficaz e de excelente tolerabilidade no tratamento da pitiríase versicolor. Além disso, por ser de fácil aplicação, inodoro e cosmeticamente agradável, deve tornar-se uma das opções de primeira escolha para o tratamento dessa afecção, tanto na primeira manifestação quanto nos quadros recorrentes. É possível que o tioconazol (Tralenâ) spray tenha uma ação preventiva, quando usado no início do verão, naqueles pacientes que têm história de infecção recorrente nesta época do ano.

Referências
1. Jevons S, Gymer GE, Brammer KW, Cox DA, Leeming MRG. Antifungal activity of tioconazole (UK-20.349) a new imidazole derivative. Antimicrobiol Ag Chemother 1979;15:597-602.
2. Marriott MS, Baird JRC, Brammer KW et al. Tioconazole: a new imidazole antifungal agent for the treatment of dermatomycoses. Antifungal and pharmacologic properties. Dermatol 1983;116(suppl 1):1-7.
3. Hay RJ, Mackie RM, Clayton YM. Tioconazole nail solution - an open study of its efficacy in onychomycosis. Clin Exp Dermatol 1985;10:111-5.
4. Clissold SP, Heel RC. Tioconazole - a review of its antimicrobial activity and therapeutic use in superficial mycoses. Drugs 1986;31(1):29-51.
5. Del Palacio-Hernanz A, Lopez-Gomez SL, Iglesias-Diez L. A clinical and mycological assessment of tioconazole solution in the treatment of superficial dermatomycoses. Clin Ther 1987;9(3):333-8.
6. Faergemann J. Pityrosporum ovale and skin diseases. Keio J Med 1993;42(3):91-4.
7. Schmidt A. Malassezia furfur: a fungus belonging to the physiological skin flora and its relevance in skin disorders. Cutis 1997;59(1):21-4.
8. Del Palacio-Hernanz A, Dauden-Tello, Lopez-Gomez S, Iglesias-Diez L. Tratamiento corto com tioconazol solucion 1 por 100 en pitiriasis versicolor. Actas Dermo-Sif 1987;78(3):203-6.
9. Kashin P, Phyfferoen MC, Gibbs DL. A comparative study of once versus twice daily treatment of superficial dermatophyte and yeast infections with tioconazole (1%) cream. J Int Med Res 1985;13:88-95.
10. Siegel S. Estatística não paramétrica para as ciências do comportamento. São Paulo:McGraw-Hill do Brasil; 1975:69-74.

Os autores agradecem a assessoria estatística da Sra. Anelize Gil de O.R. Prescinotti.